（一） 伦理学问题
临床试验作为一种以“人”为受试对象的实验研究，必须面对医学伦理学问题。早在1964年，世界医学协会颁布了《赫尔辛基宣言》，《宣言》强调指出，“开始每一项在人体中进行的生物医学研究之前，均须仔细评估受试者可能预期的风险和利益。对受试者利益的关注应高于出自科学与社会意义的考虑。”它是生物医学研究伦理学领域中的基本国际性文件，影响着国际、地区、国家的立法和行为准则的制订。《赫尔辛基宣言》曾修订多次，最近一次是2008年10月在韩国首尔举行的第59届世界医学大会上。它为从事临床与非临床生物医学研究的医师规定了一般的伦理准则，即所有涉及人类受试者的研究都应遵守“尊重人，有利，公正”三条基本伦理原则。
（二） 均衡性问题
疾病的发生发展与转归受自然因素和社会因素的多重影响，在临床试验中，除研究因素以外，更多的非研究因素难以完全控制。如评价西尼地平胶囊治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性的随机、双盲双模拟阳性对照临床试验，鉴于血压受环境影响的因素颇多，比如生理活动、睡眠活动、生活环境变化等，都可以导致血压的变化，同时医疗环境和医疗处理等复合因素也对药物的疗效有所影响，因此在试验设计时要进行周密安排和设计，尽可能控制这些非研究因素。比如可以采用分层随机分组，使非处理因素在试验和对照组分配均衡；严格设计和制定试验方案，明确诊断标准、纳入标准、剔除标准，统一治疗标准和治疗方法等，尽可能保证除组间处理因素外，其他条件的一致。但在实际研究中有些偏倚往往难以发现和控制，因此需要客观看待研究结果。
（三） 依从性问题
临床试验的受试对象常常是患者，其个体之间在生理特点、心理状态、文化水平及所处的自然环境、社会经济状况都存在差异，其疾病的发展和转归也会因人而异，这些差异常常会造成患者在临床试验中不一定能遵从医嘱使干预治疗措施得以完全的落实，如患者不能坚持按时、按量用药，这种现象称为患者的依从性（compliance）差。另外，由于患者不能集中进行试验观察，干预措施的开始时间和结束时间也不尽相同，患者有可能自行停止干预治疗而造成“失访”。在临床试验过程中收集资料时患者不一定能完全配合，导致资料的缺失或质量太差。临床试验的依从性好坏和“失访”患者的多少常常与临床试验设计关系密切，因此，在临床试验设计时必须制定有效的措施提高患者的依从性，减少受试者的“失访”，并制定一些测定依从性高低的方法，以估计依从性对试验结果影响的程度。
（四） 效应指标设计问题
效应指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目。
1．主要指标和次要指标
主要指标又称目标指标或终点指标，是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标，通常主要指标只有一个，如果在研究方案中定义多个主要指标时，由于可能出现多重性问题，在统计分析时应考虑对Ⅰ类错误进行调整。主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、重复性好，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样本含量的估计。次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标，在试验方案中，也需明确定义，并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以说明。次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。如评价治疗2型糖尿病药物的有效性时，糖化血红蛋白是评价其有效性的主要指标之一，而空腹血糖和餐后2小时血糖是次要指标。对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性可在研究方案中加以说明。
2．复合指标
在有些临床试验中，难以确定单一观察指标作为该试验的主要指标，则可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成复合指标，如临床上采用的量表就是一种复合指标。复合指标被用作主要指标时，组成这个复合指标的单个指标如果有临床意义，也可以同时单独进行分析。
3．全局评价指标
全局评价指标是将客观指标和研究者对受试者疗效的总印象有机结合的综合指标，它通常是有序等级指标。用全局评价指标来评价某个治疗的总体有效性或安全性，一般都有一定的主观成分。如果必须将其定义为主要指标时，应在试验方案中有明确判断等级的依据和理由。全局评价指标中的客观指标一般应该同时单独作为主要指标进行分析。临床医师有时习惯将某些客观测量指标和研究者对受试者疗效的总印象有机结合起来组合成一个综合评价指标，如常用痊愈、显效、好转、无效的有序等级指标作为疗效综合评价指标，评价某个治疗的总体有效性，一般都有一定的主观成分。
4．替代指标
替代指标是指如果不能通过观测实际临床效果来直接评价试验对象的临床效果时，用于间接反映临床效果的观察指标。替代指标所提供的用于临床效果评价的证据的强度取决于：①替代指标与试验目的在生物学上相关性的大小；②替代指标对临床结果预后判断价值的流行病学证据；③从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与药物对临床试验结果的影响程度相一致的证据。如在评价治疗肿瘤药物的有效性时，患者生存率是客观评价的终点指标，如果以该指标作为主要疗效指标时，临床试验需很长时间，这时，常常用瘤体大小的变化作为一个公认的替代指标。
5．指标转换
根据临床评价的需要，有时需将测量指标根据该指标改变程度等于或超过某一数值时作为分类的定义，将其转换为二分类或多分类的指标，如在评价降压效果时，舒张压是测量指标，如果将治疗后舒张压与正常舒张压临界值比较，可分为血压正常和异常两分类指标。分类指标的定义应在试验方案中明确规定。由于测量指标转换为分类指标通常会丧失部分信息，因此，如果以转化后的分类指标作为主要指标分析时，容易导致检验效能的降低。
