动态随机化(dynamic randomization)是指在临床试验过程中试验对象随机分组的概率根据一定的条件而变化的方法。近年来发展起来的动态随机化方法,对于患病率低的病种,可以进行大规模、多中心、即时随机、各中心入选对象等例数可以不相同的临床试验。其优点是有效保证各试验组基线的各预后因素相同或接近,从而提高了研究效率;但同时存在选择偏倚以及随机程序复杂,需要固定电脑、通讯设备和专人长期负责随机等缺点。
常见的动态随机化方法有偏性掷币法(biased coin)和瓮法(urn)、最小化法(minimization)等。偏性掷币法和瓮法是最简单的动态随机化方法,其目标仅是保证各组例数相近,没有解决各组影响结果的预后因素在组间分布的均衡性问题。因此最常采用的是最小化法。
1.偏币法
偏币法随机分组最早由Efron于1971年正式提出。偏性掷币法的原理是在各组例数相等或相差不超过允许范围时,新患者分到各试验组(共有 k 组)的概率均为1/ k 。一旦组间例数相差超过允许范围时,新患者分到例数较少组的概率 P 增高,以纠正例数相差过大。研究者在试验前确定调整概率 P 值的大小, P 值越大纠正不平衡越快。因为在两组试验中 P 值不一定是0.5,而是在0.5~1.0中的一个数值,所以称为“Biased coin”方法。
2.瓮法
瓮法是为防止治疗组分配数量出现较大不均衡,基于瓮法模型的随机化技术。瓮法模型是概率和统计学中应用非常广泛的设计。假设瓮内含有一个黑球和一个白球,在进行某个治疗分配时,随机取出一个球,如果为黑球,则分配给治疗A;如果为白球,则分配给治疗B。取出球后,将球重放回瓮中。这种流程等同于以1/2的概率接收某种治疗的简单随机化。
为减少不均衡,对这一流程进行修改。设想瓮内开始时每种颜色各有一球,第一个取出的为黑球,然后将黑球和另外一个白球重放入瓮中。下次取球时瓮中将有一个黑球和两个白球,这样有较高的概率均衡上次分配。每次取球后,均将所选球及另一种颜色的球重放入瓮中。在取球数量较小时,两组均衡也保持较好。随着取球数量的增加,单个球的增加已不太重要,开始类似于1∶1简单随机化。在任一时间点,在对每组进行等量分配后,下次取球得到黑球或白球的概率为1/2。这一流程也可用于分层分配。瓮法可能对样本较小且均衡性要求严格的试验非常有用。如有必要,也可预先产生这些分配并进行分层,以均衡某种预后因素。
3.最小化法
最小化法的目标是减少对结果有较大影响的预后因素在组间分布的差别,从而减少这种差别对治疗作用的影响。之所以称作最小化法,是因为在对每例新患者分组时,均根据已入组患者预后因素的分布综合评估组间的均衡程度,调整分配概率使新病例分到能使组间预后因素相差最小的那一组中。
最小化法分组依据有三个方面:组间预后因素分布的差别、各组病例数和新病例分配到目标组的概率 P 。分组前预先确定要考虑的预后因素、各因素的权重、分配到目标组的概率 P (有文献推荐目标概率取3/4或2/3)。 P 的大小由研究者确定,也可取1.0,即新患者总是分到目标组中。
分组时,第一例患者按简单随机化分到试验组,以后所有病例按最小化法分配。每一次分配新患者X时,根据其预后因素,分别计算将X分配到A、B组后的预后因素的差别量M。M值最小的一组,如M(A)最小,则A组为目标组,即新病例X分配到A组后的概率为 P 。若各组的M值相同,则例数少的组作为目标组;若例数也相等,则按相同的概率(0.5/0.5)随机分配到其中一组。